Войти Register

1 Март 2007

КошкиСобаки

Причины развития, патогенез и ингибиторы АПФ при хронической сердечной недостаточности у собак

Терапия собак с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС) остается одной из наиболее сложных проблем, не смотря на возросшую диагностическую базу. Наиболее распространенным, редко диагностируемым на ранних этапах развития и прогностически неблагоприятным заболеванием сердечно-сосудистой системы является хроническая сердечная недостаточность (ХСН).

Хроническая сердечная недостаточность это синдром, развивающийся в результате различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, приводящих к снижению насосной функции сердца, дисбалансу между гемодинамической потребностью организма и возможностями сердца, хронической гиперактивацией нейрогормональных систем.

Пусковым механизмом ХСН является снижение УОК в результате воздействие первичных поражающих факторов, к которым могут быть отнесены практически все сердечно-сосудистые заболевания (перегрузка давлением при артериальной гипертензии (АГ), перегрузка объёмом при недостаточности или неполном смыкании сердечных клапанов и т.д.) приводящие к расширению миокарда.

Морфологические изменения в сердце характеризуются дилатацией желудочков и связаны с удлинением сокращающегося сегмента и изменением геометрии желудочков приводящего к уменьшению количества слоев кардиомиоцитов и истончению миокардиальной стенки, а также ремоделирование желудочков. Ремоделирование желудочков развивается в результате удлинения миоцитов. На начальном этапе удлинение миоцитов направлено на поддерживание адекватной насосной функции сердца и идет по пути компенсаторной гипертрофии. Мышечная масса желудочков миокарда нарастает без увеличения числа миокардиальных клеток, то есть без их гиперплазии.

Увеличивающийся размер миокарда приводит к объемной перегрузке сердца, что сопровождается развитием адаптивной дилатации и нарастанием мышечной массы без утолщения стенки сердечной мышцы (эксцентрическая гипертрофия миокарда). Таким образом, изначально ремоделирование представляет собой компенсаторный процесс, направленный на поддержание функции миокарда за счет гипертрофии и расширения камер сердца.

Однако увеличение объема остаточной крови в желудочках ведет к дальнейшему расширению их полости. Со временем компенсаторные возможности миокарда преодолевать возрастающие нагрузки исчерпываются, и у значительной части больных дилатация приводит к изменению геометрической формы желудочков, в особенности левого, и резкому увеличению напряжения стенок.

Скорость прогрессирования дилатации зависит от размеров, наличия и объема жизнеспособного миокарда, а также от выраженности гипертрофии кардиомиоцитов и фиброзных изменений. В результате преобладания дилатации над процессом гипертрофии миокард становится более тонкостенными, нарушается геометрия полостей с переходом к гемодинамически невыгодной сферической форме. В этой ситуации процесс ремоделирования приобретает характер дезадаптационного.

Ремоделирование сердца – процесс сложный и не ограничивается лишь изменениями структуры миокарда.
В основе дисфункции ремоделированного желудочка лежит нарушение сократительной способности и удлинение миокардиоцитов. При этом скорость и степень их укорочения в систолу значительно снижены, что обуславливает уменьшение систолического утолщения стенки. Измененные и сохранные зоны значительно различаются не только по степени утолщения, но и по хронологической последовательности сокращения и расслабления волокон миокарда. В результате возникает и нарастает асинхронность между поврежденными и «здоровыми» отделами стенки желудочков, приводящая к значительно большим энергетическим затратам и повышенным использованием коронарного резерва. На фоне неполноценного коронарного кровотока регионарная механическая перегрузка, сопровождающаяся напряжением и растяжением миокарда, приводит к нарушению сократимости сердечной мышцы. Сила, развиваемая двумя миокардиальными фрагментами при асинхронном их сокращении, меньше, чем в случае синхронного сокращения. Тем не менее, нарушение сократимости нельзя считать основополагающим моментом в снижении насосной функции. Оно может быть рассмотрено только как один из факторов наряду с изменениями геометрии, объемов и гипертрофии миокарда и повышением напряжения стенок.

Описанные нарушения провоцируют процесс патологического ремоделирования с прогрессирующей дилатацией полости желудочков, которая, ведет к росту напряжения стенки миокарда, усугубляя его сократительную дисфункцию и замыкая «порочный круг».

Ремоделирование сердечной мышцы процесс динамический, который развивается в ответ на любую «агрессию» против миокарда и влияет на насосную функцию сердца. Ремоделирование развивается как в ответ на потерю клеток, так и на снижение функциональной активности клеток миокарда.

Имеются данные, что в непораженных участках миокарда наблюдается «рост» коллагена I типа, сильно ухудшающий эластичность миокарда, которая играет важную роль в процессе ремоделирования сердца и дальнейшего развития ХСН.

Изучение процесса ремоделирования миокарда продолжается. В экспериментальных и клинических исследованиях особое внимание уделяется возможности его замедления или обратного развития, сопряженного с улучшением функции сердца. Все это еще раз подтверждает, что проблема ремоделирования остается одной из самых важных и динамично развивающихся проблем в современной кардиологии.

Однако ХСН зависит не только от гемодинамических изменений в миокарде. При ХСН происходит вазоконстрикция периферических сосудов, которая наиболее выражена на уровне средних артерий и артериол за счет повышенного образования ангиотензина II. Воздействуя на АТ1-рецепторы на поверхности мышечной клетки сосудов и усиление выделения норадреналина из нервного окончания через стимуляцию на его поверхности тех же АТ1-рецепторов, ангиотензин II стимулируеть рост гладкомышечных клеток сосудистой стенки. На уровне мелких артериол это явление крайне нежелательно, поскольку даже небольшое утолщение их мышечного слоя, за счет пролиферации фибробластов и выработки ими коллагена. Это ведёт к значительному уменьшению просвета сосуда, снижению эластичности и росту сосудистого сопротивления.

Усиление выделения эндотелиальными клетками эндотелина-1, который также является вазоконстриктором закрепляет дисфункцию эндотелия.

Все эти морфологические изменения происходят в первую очередь за счет гиперактивации локальных (миокардиальных) нейрогормональных систем, прежде всего симпатико-адреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС).

До недавнего времени РААС рассматривали исключительно как нейроэндокринную систему. Однако за последнее время представления об этой системе претерпели коренные изменения. В настоящее время общеизвестно, что наиболее принципиальные взаимодействия и эффекты РААС происходят на тканевом и клеточном уровнях.

РААС, оказывает свое действие непосредственно в тканях и сосудах, при этом риск развития хронической сердечной недостаточности увеличивается в 15 раз.

На сегодняшний день выделяют два вида РААС - циркулирующую (плазменную) и тканевую (локальную). Процессы, активирующиеся плазменной и тканевой РААС во многом различны.

Циркулирующее звено РААС обладает эндокринным эффектом и обеспечивает быстрый, но кратковременный ответ на изменения гемодинамики, возникающие при значительных кровопотерях (физиологическая роль), острой сердечной недостаточности и обострениях хронической сердечной недостаточности. Высокая активность РААС, наступающая во время острой или декомпенсации хронической сердечной недостаточности, как правило, возвращается к физиологическому уровню после достижения состояния компенсации.
Тканевая (локальная) РААС обладает паракринными свойствами, обеспечивает медленное модулирующее действие и способствует развитию морфологических изменений, происходящих в сердце (гипертрофия и ремоделирование миокарда), сосудах (концентрическая гипертрофия мышечного слоя артериол) и почках (гипертрофия и гибель клубочков). Активность тканевой РААС нарастает постепенно и остаётся высокой даже после компенсации и нормализации уровней ренина и ангиотензина II (A-II) в плазме крови. Тканевая РААС вызывает хронические неблагоприятные и трудно устранимые последствия. Так, в миокарде локально синтезирующийся A-II активирует протоонкогены (факторы, регулирующие процессы клеточного роста и деления) и вызывает развитие гипертрофии мышечных волокон и изменение архитектоники миокарда; стимулирует локальный синтез норадреналина, основного эффектора симпатико-адреналовой системы. Аналогично развиваются изменения в гладкой мускулатуре периферических сосудов с её последующей гипертрофией. В почках чрезмерная активация локальной РААС способствует развитию клубочковой гипертензии (повышению внутриклубочкового давления) и последующей гибели клубочков.
Подводя итог, можно сказать, что ХСН зависит от гемодинамических изменений, характеризующихся дилатацией и ремоделированием миокарда, а также вазоконстрикцией периферических сосудов, которая наиболее выражена на уровне средних артерий и артериол. И наряду с гемодинамическими сдвигами, происходят морфологические изменения в сердце, сосудах, а также как следствие в почках, головной мозгу и т.д.

За последние двадцать лет было выполнено несколько десятков исследований, которые, в общем, подтвердили, что ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) - единственная группа лекарственных препаратов, которые достоверно улучшают выживаемость больных с ХСН.

Механизмы антигипертензивного действия ингибиторов АПФ достаточно хорошо изучены. Под их влиянием снижается активность таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических нейрогуморальных систем, как ренин-альдестероновой системы, симпатико-адреналовая система, аргинин-вазопрессин и эндотелин-1. И в то же время под влиянием иАПФ повышается активность таких вазодилатирующих и натрийуретических систем, как калликреин-кининовая система, простагландины E2 и I2, оксид азота (эндотелиальный фактор расслабления), предсердный натрийуретический фактор.

Общим свойством иАПФ является способность тормозить активность АПФ (ангиотензин I-превращающего фермента) в ангиотензин II.

В ветеринарной практике широкое распространение получили такие ингибиторы АПФ как каптоприл и эналаприл. Однако данные препараты имеют ряд недостатков связанных с приемом 2-3 раза в день, путем выведения через почки, действием на плазменную РАСС и незначительное действие на локальное звено. Данные недостатки существенны и в особенности локальное звено (тканевая РААС) ответственное за прогрессирование сердечной недостаточности.

Естественно столь уникальные механизмы действия и свойства иАПФ позволили предположить, что потенциал этих препаратов не исчерпан.

Первым из таких исследований протокол НОРЕ, включивший 9297 пациентов старше 55 лет с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. В течение 5 лет двойным слепым методом пациенты лечились иАПФ рамиприлом в сравнении с плацебо. В итоге практически профилактическое назначение ИАПФ оказалось крайне успешным.

Вторым исследованием, заслуживающим пристального внимания, явился протокол PROGRESS, завершенный в 2001г. В этом исследовании участвовало 6105 пациентов.

После окончания этих двух исследований с полным основанием можно сказать, что XXI век остается эрой иАПФ.

Компания Intervet предлагает на отечественном рынке ингибитор АПФ ВАЗОТОП®, действующим веществом которого является рамиприл. Рамиприл, подавляя синтез ангиотензина II, снижает его вазоконстрикторное действие и его стимулирующее влияние на секрецию альдостерона. ВАЗОТОП®снижает общее сосудистое периферическое сопротивление, не изменяет существенно почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации. Препарат оказывает действие как при высоком, так и при низком уровне ренина в плазме. После однократного приема препарата действие отмечается в пределах 1-2 ч, достигает максимума через 3-6 ч и длится в течение 24 ч.

Рамиприл является неактивным пролекарством, которое в печени преобразуется в активный метаболит - рамиприлат.

ВАЗОТОП® оказывает мощное ингибирующее действие на циркуляторный АПФ, что позволяет использовать препарат как гипотензивное средство при артериальной гипертензии. Рамиприл, входящий в состав препарата, способен подавлять циркуляторный АПФ в дозах в 2-4 раза меньших, чем эналаприл (0,62-0,25 мг/кг против 0,5 мг/кг массы тела). Наряду с выраженным действием на циркуляторное звено РААС, рамиприлат оказывает мощное ингибирующее действие на тканевой АПФ.

Мощное ингибирование тканевой РААС рамиприлом обусловлено способностью препарата активно проникать в ткани, что напрямую связано с высокой липофильностью рамиприла. Так липофильность рамиприла в 16 раз выше, чем у эналаприла, а рамиприлата в 23 раза по сравнению с эналаприлатом.

Способность рамиприла воздействовать на тканевой АПФ обеспечивает возможность блокировать выработку A-II в тканях и купировать процессы ремоделирования, происходящие в сердце, почках и сосудах, а так же увеличивать выработку брадикинина и закиси азота (NO), положительные эффекты которого позволяет значительно улучшить состояние измененных тканей.

Немаловажным является тот факт, что рамиприлат имеет более высокую афинность к молекуле АПФ (в 7 раз) по сравнению с эналаприлатом, что обуславливает образование в 6 раз более устойчивого комплекса "ингибитор+АПФ". Именно образование устойчивого соединения определяет длительный эффект рамиприла и возможность применения препарата 1 раз в сутки.

Рамиприл имеет 2 пути элиминации из организма: 60% через печень, 40% через почки. Такое свойство рамиприла дает возможность применять ВАЗОТОП® при почечной недостаточности без изменения дозировки препарата, в то время как данная патология является противопоказанием для применения эналаприла.
Наряду с кардиопротективным, ВАЗОТОП® обладает ангиопротективным и нефропротективным действиями, что обусловлено ингибированием тканевого АПФ и купированием процессов ремоделирования в сосудах.
Исследования, проведенные в Японии на 70 собаках показали, что применение препарата ВАЗОТОП® позволяет добиться качественного улучшения состояния у 85,7% животных, больных хронической сердечной недостаточностью в течение 28 дней после начала лечения.

ВАЗОТОП® выпускается в таблетках по 1.25, 2.5 и 5 mg.

Дозировка: собаки - 0.62-0,25 mg рамиприла/кг веса один раз в день, кошки - 0.125 mg рамиприла/кг веса один раз в денью Биодоступность препарата не зависит от приема пищи.